Psychisme  Thérapeutique

Médicaments Normothymiques

Patrick Juignet, Psychisme, 2012.


1. Les produits et leur action neurobiologique

Les produits concernés sont :
- l'acide valproïque (Dépakote*),
- le valpromide (Dépamide*),
- la carbamazépine (Tégrétol*).
- la lamitrogine (Lamictal*)

D'abord utilisés exclusivement comme antiépileptiques, ils sont maintenant prescrit à des doses plus faibles pour stabiliser l'humeur expansive.

L'acide valproïque et le valpromide, inhibent l'entrée de sodium dans les neurones par les canaux sodium et favorise l'entrée de chlorure. Par ces deux mécanismes complémentaires, ils augmentent la polarisation de la cellule et diminuent son excitabilité. La carbamazépine diminue l'entrée de sodium dans le neurone et diminue ainsi son excitabilité.

2. Emploi thérapeutique

1/ Bonne pratique et indication

Ces médicaments ne sont pas indiqués dans le traitement de la dépression mélancolique, ni des dépressions réactionnelles, ni des dépressions chronicisée.

Ces médicaments sont indiqués dans le traitement des crises maniaques et comme traitement d'entretien dans la maladie maniaco-dépressive (trouble bipolaire) et les schizophrénies dysthymiques. Par extension, on les utlise parfois pour stabiliser les personnalités sujette à des accès de violence.

On utilise la carbamazépine (Tégrétol*) en première intention et l'acide valproïque (Dépakote*) ou le valpromide (Dépamide*) en cas de contre-indication ou d'intolérance au précédent.

La lamotrigine (Lamictal*) commence aussi à être utilisé pour la prévention des rechutes dépressives et est indiqué dans le cas où celles-ci prédominent.

Le mode d'administration est oral. La posologie quotidienne usuelle varie en fonction de la symptomatologie, le poids, et de la tolérance. On s'aide du dosage sanguin.

Mise en route du traitement : Les doses utiles peuvent être administrées d'emblée ou par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de façon à atteindre la posologie optimum en deux semaines environ, en particulier lors de l'association à d'autres psychotropes. Dans ce cas, il conviendra de réduire simultanément et progressivement la posologie des psychotropes associés.

Il est préférable d'arrêter les traitement neuroleptiques avant l'instauration des normothymiques.

2/ Cas de la personne âgée et de la maladie d'Alzheimer

Ces médicaments devront être utilisés avec parcimonie.

3. Avant emploi

Éliminer une contre indication commune 

- Antécédent d'hypersensibilité
- Grossesse et allaitement
- Porphyrie

Éliminer une contre indication à la carbamazépine

- Trouble de la conduction cardiaque.
- Antécédents d'hypoplasie médullaire.
- Hépatite

Éliminer une contre indication à l'acide valproique et valpromide

- Hépatite aiguë, chronique, ou antécédent personnel ou familial d'hépatite.
- Les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée.
- Les associations médicamenteuses inapropriées :
Sont contre-indiquées : méfloquine,  millepertuis. Sont déconseillées carbamazépine, lamotrigine. (voir après, toutes les interactions médicamenteuses)

Quelques associations médicamenteuses inappropriées

- Sont formellement contre-indiqués : saquinavir et voriconazole.
- Sont déconseillés : dextropropoxyphène,  érythromycine, estroprogestatifs et progestatifs (contraceptifs), lithium, millepertuis, tramadol.
- Sont déconseillés les neuroleptiques ayant des effets secondaires du même type que les normotyhmiques. Par exemple les phénothiazines et les thioxanthènes qui peuvent entraîner leucopénie, hépatite cholestatique ou dermatose allergique. L'olanzapine qui présente un risque de neutropénie.
Note : voir après, toutes les interactions médicamenteuses.

4. Tout cela implique un bilan

Examen clinique habituel.

Bilan biologique : Avant toute instauration d'un traitement on fera un hémogramme, une numération des plaquettes et un dosage des électrolytes. On ajoute le taux de prothrombine pour l'acide valproïque et valpromide.

La surveillance biologique sanguine doit être pratiquée une fois par mois au cours des cinq premiers mois, puis 2 à 4 fois par an.
 

5. Suivi du patient

Première prescription

Prévenir le patient que la consommation d'alcool est interdite. Avec la carbazépine, il faut interdire également la consommation de jus de pamplemousse.

On doit indiquer aux conducteurs de véhicules et aux utilisateurs de machines les risques d'étourdissements, somnolence, vertiges, ataxie, troubles de l'accommodation et diplopie.

Concernant le Dépamide*, Dépakote*, Tégrétol*, il faut prévenir le patient que ces médicaments peuvent provoquer une atteinte du foie ou du pancréas surtout au cours des 6 premiers mois de traitement. Il doit alerter son médecin immédiatement en cas d'apparition des signes suivants : fatigue soudaine, perte d'appétit, abattement, somnolence, vomissements répétés, douleurs dans le ventre.

Concernant le Tégrétol* l'apparition de fièvre, d'angine ou d'une autre infection le patient doit avertir tout de suite le médecin traitant qui fera immédiatement un hémogramme.

Ensuite

Pour les trois normothymiques
Surveillance hématologique régulière.

Pour le Dépamide* et Dépakote*
Si le TP est bas : diminuer la posologie et faire des examens complémentaires : si d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases) existent, il faut arrêter le traitement.

En cas de syndrome douloureux abdominal aigu ou de manifestations digestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut évoquer le diagnostic de pancréatite et interrompre le traitement en mettant en place les mesures thérapeutiques alternatives qui s'imposent.

6. Les effets indésirables

Nous en présentons une liste réduite aux plus fréquents et aux plus redoutables. Pour la liste complète consulter les monographies spécialisées. Nous verrons les effets communs et les effets spécifiques.

Effets sur le système nerveux : Vertiges, ataxie, somnolence, fatigue, céphalées, diplopie, troubles de l'accommodation (ex. vision floue).

Effets cutanés :
Réactions cutanées allergiques, urticaire parfois sévère, dermatite.

Effets hématologiques :
Leucopénie,  thrombocytopénie, hyperéosinophilie. Pour le Dépamide : troubles de la coagulation (thrombocytopénie, diminution du fibrinogène, allongement du temps de saignement),

Effets hépatiques :
Fréquent trouble biologiques hépatiques
Pour tous rare risque d'hépatite grave. Des cas exceptionnels de pancréatite ont été rapportés.

Effets gastro-intestinaux :
Nausées, vomissements, sécheresse de la bouche.

Réaction d'hypersensibilité :
Fièvre, éruption cutanée, conjonctivites

Effets cardiovasculaires :
Pour le Tégrétol : troubles de la conduction, hypertension ou hypotension artérielle, accidents thrombo-emboliques.

Effets endocriniens et métaboliques :
Prise de poids, hyponatrémie liée à un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique. Aménorrhées irrégularités menstruelles

7. Danger particuliers

Ces effets indésirables sont rares, mais il faut y penser.

Hépatite avec le Dépamide* Tégrétol* Dépakote*

Des atteintes hépatiques  sévères ont été rapportées.
- Signes évocateurs :
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère tels que des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine (asthénie, anorexie, abattement, somnolence), accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales, ou des complications neurologiques, signes d'une hépatopathie grave.
Il est recommandé d'informer le patient, ou son entourage, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.

- Détection :
Avant et pendant la durée du traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.
Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases), doit conduire à arrêter le traitement.

- Prévention
éviter les associations favorisantes : alcool, médicaments tels que le paracétamol, les dérivés salicylés, les neuroleptique types phénothiazines et les thioxanthènes pouvant favoriser l'hépatite. puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).

Pancréatite avec le Dépakote*  

La pancréatite est très rare, mais peut s'observer quels que soient l'âge et l'ancienneté du traitement et elle doit être évoquée devant tout syndrome abdominal du fait de sa gravité. 

Agranulocytose avec le Tégrétol*

Très rare, de survenue inopinée, elle se caractérise par une diminution des polynucléaires neutrophiles. Cette agranulocytoses survient dans le cadre d'une aplasie médullaire répondent à un trouble central de production des trois lignées myéloïdes. Elle peut être révélée par un infection (fièvre, angine, atteintes des muqueuses).

Effets cutanés graves avec le Tégrétol* et le Lamictal*

Ces effets incluent des éruptions pouvant mettre en jeu le pronostic vital, comme le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique). Ils surviennent généralement dans les 8 premières semaines de traitement.
Le risque global d’éruption cutanée avec ce médicament semble être fortement lié :
• à des posologies initiales élevées
• au non respect du schéma d’escalade de dose
• à l’association concomitante de lamitogine, de carbazépine, de valproate ou de divalproate de sodium, ou de valpromide.

Dans le cas du Lamictal* les éruptions cutanées et arthralgies sont des effets indésirables fréquents. Une augmentation très progressive est souhaitable.

L'intoxication aigüe

Les tableaux cliniques sont  variés mais le plus habituellement c'est un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire. Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébral ont été décrits. Parfois c'est un état confusionnels ou des convulsions associées à des troubles neuromusculaires.

L'intoxication volontaire ou accidentelle impose un transport immédiat en milieu hospitalier.

Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuation gastrique, maintien d'une diurèse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une épuration extra-rénale. Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable.

8. Médicaments commercialisés


Carbazépine
TEGRETOL*
Divalproate de sodiumDÉPAKOTE*
ValpromideDEPAMIDE*
Lamitrogine
LAMICTAL*

9. Les interactions médicamenteuses (Afssaps - 2012)


Les médicaments interagissant avec le valproate et le valpromide sont indiqués par + et mis par ordre alphabétique.

+ AZTREONAM
Précaution d'emploi
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par l'antiinfectieux et après son arrêt. Risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque.
+ CARBAMAZEPINE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation de la posologie des deux anticonvulsivants. Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
+ FELBAMATE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de la posologie du valproate ou du valpromide pendant le traitement par le felbamate et après son arrêt. Augmentation des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque, avec risque de surdosage.
+ LAMOTRIGINE
Association DECONSEILLEE
Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite. Risque majoré de réactions cutanées graves (syndrome de Lyell). Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate de sodium).
+ MEFLOQUINE
CONTRE-INDICATION
Risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme du valproate de sodium et effet proconvulsivant de la méfloquine.
+ NIMODIPINE
Avec la nimodipine par voie orale, et par extrapolation, par voie  injectable : risque de majoration de l'effet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son métabolisme par l'acide valproïque). A prendre en compte
+ PÉNEMS
Association DECONSEILLEE
Risque de survenue de crises convulsives, par diminution rapide des concentrations plasmatiques de l’acide valproïque, pouvant
devenir indétectables.
+ PHÉNOBARBITAL (ET, PAR EXTRAPOLATION, PRIMIDONE)
Précaution d'emploi
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de l'association et réduction immédiate des doses de phénobarbital dès l'apparition des signes de sédation, contrôler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants. Augmentation des concentrations plasmatiques du phénobarbital, avec signes de surdosages, par inhibition du métabolisme hépatique, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobabital.
+ PHÉNYTOÏNE (ET, PAR EXTRAPOLATION, FOSPHÉNYTOÏNE)
Précaution d'emploi
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants.
Variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques d'acide
valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.
+ RIFAMPICINE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique et biologique, et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par la rifampicine
et après son arrêt. Risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolisme hépatique du valproate par la rifampicine.
+ TOPIRAMATE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique renforcée en début de traitement et contrôle biologique en cas de symptomatologie évocatrice. Risque de survenue d'hyperammoniémie ou d'encéphalopathie, généralement attribuées à l'acide valproïque, lorsque celui-ci est associé au topiramate.
+ ZIDOVUDINE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à la recherche d’une anémie devrait être réalisé au cours des deux premiers mois de l’association. Risque d’augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, de la zidovudine par diminution de son
métabolisme par l’acide valproïque.

Les médicaments interagissant avec la carbamazépine sont indiqués par + et mis par ordre alphabétique.
+ JUS DE PAMPLEMOUSSE
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme par le jus de pamplemousse.
Association DECONSEILLEE
+ ACETAZOLAMIDE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique et, si besoin, contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine et réduction éventuelle de sa posologie. Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage.
+ CIMETIDINE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine, spécialement pendant les premiers jours de traitement par la cimétidine. Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j : en début de traitement, augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine par inhibition de son métabolisme hépatique par la cimétidine.
+ CLARITHROMYCINE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine. Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.
+ CLONAZEPAM
Précaution d'emploi
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle des posologies des deux anticonvulsivants.
Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine. De plus, diminution des concentrations plasmatiques du clonazépam par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
+ CLOZAPINE
Association Risque de majoration des effets hématologiques graves. DECONSEILLEE
+ DANAZOL
Précaution d'emploi
Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine. Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine, avec signes de surdosage.
+ DEXTROPROPOXYPHENE
Association DECONSEILLEE
Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine. Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage.
+ DIGOXINE
Précaution d'emploi
Prudence dans l'interprétation des concentrations plasmatiques. Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine et diminution de la digoxinémie.
+ DIURÉTIQUES HYPOKALIÉMIANTS
Précaution d'emploi
Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques. Risque d'hyponatrémie symptomatique.
+ ERYTHROMYCINE
Association DECONSEILLEE
Il est possible d'utiliser d'autres macrolides (sauf spiramycine) dont l'interférence au plan clinique est actuellement considérée comme minime ou nulle. Cependant, en cas de légionellose, l'érythromycine reste l'antibiotique de référence ; une surveillance clinique, avec contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine, est alors souhaitable en milieu spécialisé. Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine, avec signes de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.
+ ETHOSUXIMIDE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique, dosage plasmatique de l'éthosuximide et augmentation éventuelle de sa posologie. Diminution des concentrations plasmatiques d'éthosuximide.
+ FELBAMATE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle des posologies des deux anticonvulsivants. Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine. De plus, diminution des concentrations plasmatiques de felbamate par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
+ FLUCONAZOLE
Précaution d'emploi
Adapter la posologie de carbamazépine, pendant et après l’arrêt du traitement antifongique. Pour des doses de fluconazole >= 200 mg par jour : augmentation possible des effets indésirables de la carbamazépine.
+ FLUOXETINE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine pendant le traitement par l'antidépresseur sérotoninergique et après son arrêt. Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage.
+ FLUVOXAMINE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine pendant le traitement par l'antidépresseur sérotoninergique et après son arrêt. Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage.
+ HALOPERIDOL
Précaution d'emploi
Surveillance clinique et, si besoin, adaptation posologique pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'halopéridol et de son efficacité thérapeutique, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
+ ISONIAZIDE
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.
Association DECONSEILLEE
+ JOSAMYCINE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique et, si besoin, dosage plasmatique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine. Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage, par diminution de son métabolisme hépatique.
+ LAMOTRIGINE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine. Risque d'augmentation des effets neurologiques (vertiges, ataxie, diplopie) de la carbamazépine lors de l'introduction de la lamotrigine.
+ LITHIUM
Risque de neurotoxicité se manifestant par des troubles cérébelleux, confusion, somnolence, ataxie. Ces troubles sont réversibles à l'arrêt du traitement par le lithium.
Association DECONSEILLEE
+ MILLEPERTUIS
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la carbamazepine.
Association DECONSEILLEE
+ OLANZAPINE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique de l'olanzapine. Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine et de son efficacité thérapeutique, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
+ PAROXETINE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine pendant le traitement par l'antidépresseur sérotoninergique et après son arrêt. Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage.
+ PHÉNOBARBITAL (ET, PAR EXTRAPOLATION, PRIMIDONE)
A prendre en compte
Prudence quant à l'interprétation des concentrations plasmatiques. Diminution progressive des concentrations plasmatiques de carbamazépine et de son métabolite actif sans modification apparente de l'efficacité anticomitiale.
+ PHÉNYTOÏNE (ET, PAR EXTRAPOLATION, FOSPHÉNYTOÏNE)
A prendre en compte
Prudence dans l'interprétation des concentrations plasmatiques. Réduction réciproque des concentrations plasmatiques
(augmentation du métabolisme sans modification apparente de l'efficacité anticomitiale).
+ RIFAMPICINE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques et adaptation de la posologie de la carbamazépine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt. Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la carbamazépine par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.
+ RISPERIDONE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique de la rispéridone. Risque de diminution de la fraction active de la rispéridone et de son efficacité thérapeutique par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
+ SERTRALINE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine pendant le traitement par l'antidépresseur sérotoninergique et après son arrêt. Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage.
+ SIMVASTATINE
Diminution importante des concentrations plasmatiques de simvastatine, par augmentation de son métabolisme hépatique.
Association DECONSEILLEE
+ TOPIRAMATE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique du topiramate pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt. Diminution des concentrations du topiramate avec risque de moindre efficacité, par augmentation de son métabolisme
hépatique par la carbamazépine.
+ TRAMADOL
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du tramadol. Association DECONSEILLEE
+ VALPROÏQUE (ACIDE) ET, PAR EXTRAPOLATION, VALPROMIDE
Précaution d'emploi
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation de la posologie des deux anticonvulsivants. Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.






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