Psychisme  Thérapeutique

Les anxiolytiques

Patrick Juignet, Psychisme, 2012.


Les anxiolytiques agissent favorablement sur les état anxieux. Ils sont de divers types chimiques, mais les plus nombreux et les plus couramment utilisés sont des benzodiazépines.



PLAN



1. Définition des substances anxiolytiques

Le méprobamate a été utilisé dès 1955 et la première benzodiazépine (le chlordiazépoxide) a été introduite dans la thérapeutique en 1960. Les propriétés de ces produits étaient appelées alors "tranquillisantes".

Il s'agit de molécules ayant une action neurobiologique qui se traduit cliniquement par la diminution de l'anxiété et des manifestations somatiques associées. Elles modèrent l'agressivité, les réactions de stress et l'inhibition lors des situations ressenties comme inquiétantes.

2. Action neurobiologique

La neurophysiologie des états anxieux est mal connue et il n'est pas prouvé qu'elle résulte d'un dysfonctionnement du système GABA-ergique.

Le mécanisme exact des effets anxiolytiques n'est pas connu. On suppose que parmi les récepteurs à l'acide gamma amino butyrique (GABA), ce sont les récepteurs du genre A, de sous type oméga 1, qui ont un effet anxiolytique.

3.  Classification et effets de chaque classe

Nous répartirons les anxiolytiques en deux catégories, les benzodiazépines et les autres.

3.1 Les benzodiazépines

La structure chimique «benzodiazépine» est commune à un très grand nombre de molécules qui se différencient par la présence de substituants différents :

structure chimique benzodiazépines


 
Action biochimique
La plupart des benzodiazépines sont des agonistes du GABA, acide aminé qui favorisent l'ouverture du canal Clore post synaptique. Les benzodiazépines qui agissent de cette manière ont des propriétés pharmacologiques communes : elles sont anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, myorelaxantes et peuvent avoir un effet amnésiant. Il existe des différences selon la rapidité et la durée d'action qui expliquent leurs indications préférentielles.

Il y a d'autre effets biochimiques que nous passerons sous silence, car ils ne sont pas utilisées en thérapeutique dans le cadre de l'anxiété. Nous verrons ici uniquement les benzodiazépines anxiolytiques.

Les médicaments autorisés en France

Diazépam (Valium*) ; Bromazépam (Lexomil*) ; Nordazépam (Nordaz*) ; Oxazépam (Séresta*) ; Clorazépate (Tranxène*) ; Clobazam Urbanyl*) ; Clotiazépam Vératran*)  ; Alprazolam (Xanax*) ; Loflazépate (Victan*) ; Prazépam (Lysanxia*) ; Lorazépam (Témesta* )

Caractéristiques pharmacocinétiques
D'une manière générale, les benzodiazépines et leurs métabolites ont une durée d'action et une demi-vie longue (de 6 à 12 heures). Le métabolisme des benzodiazépines anxiolytiques est caractérisé par l'existence de nombreux métabolites actifs.

Effets indésirables spécifiques

Dans l'ensemble, les benzodiazépines sont des médicaments bien tolérés.

Elles n'ont pas d'effet  atropinique (anticholinergique).

Les risques sont :

Le lien entre benzodiazépines, démences (dont la maladie d’Alzheimer) suggéré par plusieurs études est en cours d'évaluation (2012).

Note : les benzodiazépines à effet principalement hypnotique sont étudiées dans l'article Les hypnotiques

3.2 Les divers anxiolytiques

Le méprobamate a des propriétés anxiolytiques, sédatives et myorelaxantes. Son inconvénient est de donner, lors des surdosages, des intoxications graves avec coma prolongé, contre lesquelles on ne dispose pas d'antidote. L'arrêt de commercialisation en France du méprobamate, est prévue début 2012.

Le chlorhydrate d'étifoxine (Stresam*)  augmente les transmissions GABAergiques par liaison aux récepteurs GABA-A sur un site distinct de celui des benzodiazépines. Anxiolytique, il est dépourvu d'effets sédatifs et myorelaxants. Indiqué dans les manifestations psychosomatiques de l'anxiété notamment à expression cardiovasculaire.

Le captodiame (Covatine*) aux propriétés sédatives et antispasmodiques, n'est presque plus utilisé.

L'hydroxyzine (Atarax*) a de nombreuses propriétés pharmacologiques. Il est sédatif, anxiolytique, antihistaminique H1, anesthésique local, antispasmodique et atropinique (risque de glaucome, etc).  C'est un dérivé de la pipérazine (neuroleptique). L'hydroxyzine inhibe l'activité de certaines régions subcorticales et produit une diminution de l'anxiété et de l'émotivité. La durée d'action est de 6 à 8 heures. Les effets indésirables possibles sont la sédation excessive et les effets atropiniques. L'Atarax n'est pas myorelaxant. Il aurait des effets négatifs sur la mémoire.

La buspirone (Buspar*), anxiolytique à impact sérotoninergique, a été commercialisée ces dernières années et pourrait être le chef de file d'une nouvelle classe d'anxiolytiques, sans effet GABAergique.  La buspirone se lie aussi avec des récepteurs dopaminergiques en bloquant les sites présynaptiques. La buspirone a un faible pouvoir d'inhibition sur l'activité motrice, elle n'est pas anticonvulsivante, ni myorelaxante. Le délai d'action est de 1 à 3 semaines.
Ses effets indésirables sont : somnolence, effets atropiniques à fortes doses, effets sérotoninergiques en début de traitement. Contre-indications : glaucome, grossesse au cours du premier trimestre et allaitement, association déconseillée avec l’érythromycine et l’itraconazole qui diminuent le catabolisme hépatique de la buspirone.

La phytothérapie
Euphytose* (passiflore, balotte, valériane, aubépine) et Spasmine* (valériane, aubépine) sont des mélanges de plantes réputées sédatives. L'efficacité est légère, mais il n'y a pas d'effets indésirables. A éviter toutefois pendant la grossesse et l'allaitement.

4. Emploi des anxiolytiques

1/ Indications

L'indication principale est constituée par le traitement  symptomatique de l'anxiété afin de favoriser l'adaptation à une situation difficile. Le traitement doit être transitoire. (Voir l'article : Angoisse Dépression Excitation)

2/ Choix d'un médicament

Il est préférable de n'utiliser qu'une molécule. Préférer celle qui a le moins d'effet secondaire et ne provoque pas de dépendance, à efficacité équivalente.

3/ Avant emploi, éliminer les contre-indications :

Les contre-indications relatives sont :
D'autre part,

5. Tout cela implique un bilan

Il doit être fait en début de traitement et répété au cours du traitement. Comme pour tous les psychotropes la difficulté d'emploi vient des effets biologiques secondaires. Le bilan doit comporter un examen clinique, un dosage biologique et des examens paracliniques si nécessaire.

L'examen clinique

Général, il sera orienté vers le neurologique  et l'ausculation cardiaque. Si l'on soupçonne un risque pondéral on fera poids, la pression artérielle,la taille, IMC, périmètre ombilical.

Le bilan biologique  si on le juge nécessaire comporte :

• une numération formule sanguine, un bilan hépatique.

• un bilan lipidique afin de voir s'il y a risque métabolique et ultérieurement un retentissement du traitement sur le métabolisme lipidique des IRS ;

• une glycémie, afin de rechercher un risque l'apparition d'une hyperglycémie discrète

• un test de grossesse si nécessaire.


Ce bilan initial sera répété ensuite tous les ans.

6. Prescription

4/ Prescription

Généralement par voie orale, à dose progressive, pour tester les effets qui sont variables selon les individus.
La prescription sera la plus courte possible ou faite de manière discontinue pour éviter la tolérance et la dépendance.

La plupart sont sur liste I (voir l'article : La prescription des psychotropes).

5/ Suivi du patient

 

7. Effets indésirables généraux

Ce sont les effets indésirables qui ne dépendent pas de la classe chimique.

Chez la personne âgée

La consommation d'anxiolytiques expose les sujets âgés à des risques en raison des modifications métaboliques qui favorisent l'accumulation des métabolites actifs et accroissent ainsi le risque de surdosage et d’effets indésirables.

Pour les benzodiazépines ces effets indésirables sont essentiellement psychomoteurs, avec l’augmentation des risques de chutes et de fractures. Pour tous, il peut y avoir une accentuation des troubles cognitifs.

Chez la personne âgée on préfèrera une molécule dépourvue d’action myorelaxante pour minorer le risque de chute et on diminuera les doses.

Le syndrome de sevrage

Début d’apparition : dans le 2 jours suivants l’arrêt.

Durée : une semaine en moyenne.

La dépendance aux benzodiazépines peut apparaître à l'arrêt d'une prise de longue durée et à posologie élevée. Cette dépendance se manifeste par un rebond d'insomnie, avec anxiété, agitation, myalgies, tremblements, distorsions sensorielles et même convulsions.

Conduite à tenir :
- rassurer le patient sur l'innocuité des symptômes ressentis.
- revenir temporairement à la dose précédente et assurer un sevrage plus progressif.

8. Le syndrome d'intoxication

Intoxication aux benzodiazépines

Elle se manifeste par :

Une intoxication aux benzodiazépines nécessite l'envoie dans un service spécialisé.

L'antagoniste des benzodiazépines utilisé en thérapeutique est le flumazénil. Chimiquement, c'est une benzodiazépine. Le flumazénil a beaucoup d'affinité pour les récepteurs aux benzodiazépines, avec peu ou pas d'effet propre aux doses utilisées. Il inhibe d'une manière compétitive les effets des benzodiazépines utilisées comme hypnotiques et anxiolytiques.

9. Les interactions médicamenteuses (Afssaps - Mars 2012)

Les médicaments interagissant sont indiqués par + et mis par ordre alphabétique.

Concernant les BENZODIAZÉPINES ET APPARENTÉS

(alprazolam, avizafone, bromazepam, brotizolam, camazepam, chlordiazepoxide, clobazam, clonazepam, clorazepate, clotiazepam, cloxazolam, delorazepam,
diazepam, estazolam, fludiazepam, flunitrazepam, flurazepam, halazepam, haloxazolam, ketazolam, loprazolam, lorazepam, lormetazepam, medazepam, midazolam,
nimetazepam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, oxazolam, pinazepam, prazepam, temazepam, tetrazepam, triazolam, zolpidem, zopiclone)

+ BARBITURIQUES
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.A prendre en compte

+ BUPRENORPHINE
A prendre en compte
Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites. Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale.

+ CLOZAPINE
Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et / ou cardiaque. A prendre en compte

+ MORPHINIQUES
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.A prendre en compte


10. Anxiolytiques autorisés en France en 2012

Benzodiazépines :
Diazépam (Valium*) ; Bromazépam (Lexomil*) ; Nordazépam (Nordaz*) ; Oxazépam (Séresta*) ; Clorazépate (Tanxène*) ; Clobazam Urbanyl*) ; Clotiazépam Vératran*)  ; Alprazolam (Xanax*) ; Loflazépate (Victan*) ; Prazépam (Lysanxia*) ; Lorazépam (Témesta* )

Divers :
Chlorhydrate d'étifoxine (Stresam*)  ; Captodiame (Covatine*) ; Hydroxyzine (Atarax*) ; Buspirone (Buspar*)




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